Прорыв в органической химии: асимметричный синтез полезных, уникальных хиральных соединений

16 февраля 2021 г.

Технологического института Шибауры

Атропоизомеры — это класс стереоизомеров (химических соединений, различающихся пространственным расположением атомов), возникающих в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи и имеющих различные применения в химии. На сегодняшний день большинство исследований атропоизомеров сосредоточено на «биарильных атропоизомерах» (из-за ограничения вращения вокруг связи углерод-углерод), но атропоизомеры также могут возникать из-за ограничений вращения вокруг связи азот-углерод (NC). Эти аксиально-хиральные соединения NC встречаются в различных природных продуктах и ​​биологически активных соединениях и, таким образом, имеют многообещающие применения в медицине и сельском хозяйстве. Кроме того, известно, что они полезны в качестве хиральных строительных блоков и хиральных лигандов.

Конечно, прежде чем исследователи смогут воспользоваться преимуществами любого такого приложения, им необходимо разработать реальный метод его синтеза. «Хотя недавно был обнаружен ряд биологически активных соединений и натуральных продуктов, обладающих NC-аксиально-хиральной структурой, эффективный метод синтеза не был известен», — отмечает профессор Осаму Китагава из Технологического института Сибаура (SIT), Япония. Чтобы решить эту проблему, профессор Китагава и его команда потратили последние несколько десятилетий на разработку эффективных методов синтеза аксиально-хиральных соединений NC. В статье, недавно опубликованной в журнале Accounts of Chemical Research, профессор Китагава резюмирует достижения своей команды с 2002 года.

В 2001 году группа профессора Китагавы начала исследование никогда ранее не предпринимавшегося каталитического асимметричного синтеза орто-трет-бутиланилидов и других NC-аксиально-хиральных соединений. В 2005 году они обнаружили, что реакция ахиральных вторичных орто-трет-бутиланилидов с 4-йоднитробензолом в присутствии хирального палладиевого (Pd) катализатора (каталитическое энантиоселективное ароматическое аминирование) приводит к высокоэнантиоселективному (асимметричному) синтезу NC аксиально-хиральных N- арилированные орто-трет-бутиланилиды. Затем они экспериментировали с адаптацией этой реакции межмолекулярного N-арилирования для использования во внутримолекулярных реакциях, и их усилия привели к синтезу соединений, называемых «NC-аксиально-хиральные лактамы» (которые имели высокую оптическую чистоту). Важно отметить, что эти реакции представляли собой первые энантиоселективные синтезы аксиально-хиральных соединений NC с хиральным катализатором.

Исследователи продолжили свою работу, используя хиральное Pd-катализируемое внутримолекулярное N-арилирование для достижения энантиоселективного синтеза NC аксиально-хиральных производных хинолин-4-она и фенантридин-6-она. Они также использовали различные хиральные реакции, катализируемые Pd, для получения оптически активных аксиально-хиральных соединений NC, называемых N-(2-трет-бутилфенил)индолами, 3-(2-бромфенил)хиназолин-4-онами и N-(2-трет- бутилфенил)сульфонамиды. Исследования профессора Китагавы привели к успешному синтезу потенциально полезных соединений, таких как аксиально-хиральный меброквалон NC, который действует как агонист специфических рецепторов, присутствующих в мозге, называемых «рецепторами ГАМК» (и обладает потенциальными терапевтическими свойствами).

Фактически, с 2005 года энантиоселективный синтез аксиально-хиральных соединений NC стал темой, вызывающей значительный интерес для химиков за пределами исследовательской группы профессора Китагавы. Например, литература по синтезу аксиально-хиральных анилидов с каталитическими энантиоселективными ароматическими аминами восходит к 2005 году, когда была опубликована исследовательская работа команды профессора Китагавы, но с тех пор другие исследовательские группы опубликовали более 70 оригинальных статей, посвященных высокоэнантиоселективному синтезу. различных аксиально-хиральных соединений НК с использованием хиральных катализаторов. Кроме того, статья группы 2010 года о каталитическом энантиоселективном синтезе аксиально-хиральных индолов NC представляет собой важный вклад в развитие химии аксиально-хиральных индолов, и с тех пор различные исследовательские группы разработали каталитический асимметричный синтез различных производных индола, которые включают хиральную ось CC или NC-хиральная ось. Сам профессор Китагава считает, что работа его лаборатории имеет важное применение в «синтезе оптически активных лекарственных соединений и натуральных продуктов с NC-аксиальной хиральностью».