Измененные соединения нервных клеток и ион

npj Болезнь Паркинсона, том 8, Номер статьи: 66 (2022 г.) Цитировать эту статью

4316 Доступов

6 цитат

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Болезнь Паркинсона (БП) — неврологическое расстройство, которое влияет на движения человеческого тела. В первую очередь оно характеризуется снижением уровня дофамина в мозге. Возбудитель БП до сих пор неясен, но общепринято, что центральную роль играет альфа-синуклеин. Также известно, что щелевые соединения и связанные с ними коннексины представляют собой сложные структуры, которые играют решающую роль в передаче сигналов нервной системы и связанных с ней сбоях в функционировании. Таким образом, в нашей нынешней статье подчеркивается, что, наряду с α-синуклеином, ионные каналы, щелевые контакты и родственные коннексины играют жизненно важную роль во влиянии на множественную метаболическую активность мозга во время БП. Это также подчеркивает, что нарушения ионных каналов и щелевых переходов, которые в первую очередь опосредованы их структурно-функциональными изменениями и альтерациями, играют роль в БП. Кроме того, мы обсудили доступные лекарства и передовые терапевтические вмешательства, направленные на патогенез болезни Паркинсона. В заключение, это требует создания более эффективных методов лечения пациентов с БП. Хотя дофаминергическая восполняющая терапия полезна при лечении неврологических проблем, такая терапия, однако, неспособна контролировать дегенерацию, лежащую в основе заболевания, тем самым снижая ее общую эффективность. Это создает дополнительную проблему и неиспользованные возможности для неврологов в применении методов лечения болезни Паркинсона, воздействуя на ионные каналы и щелевые переходы, что хорошо рассматривается в настоящей статье.

Болезнь Паркинсона (БП) — это прогрессирующее неврологическое заболевание, вызывающее смертность и поражающее 1–3% мирового сообщества в возрасте около 60 лет1. Существует два основных типа БП: наследственный, который передается биологически аутосомно-доминантным или рецессивным путем, и спорадический (идиопатический), который, как полагают, возникает в результате геномных и экологических взаимодействий2. Генетическая БП составляет 10–15% от общего числа случаев, тогда как все остальные относятся к категории спорадических3. Известно семь причинных аллелей семейной БП: α-синуклеин (SNCA), глюкоцереброзидаза (GBA), киназа 2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2), белок 35, связанный с сортировкой вакуолярного белка (VPS35), паркин RBR E3 убиквитин-белковая лигаза. (PARK2), фосфатаза и киназа 1, индуцированная напряженным гомологом (PARK7)4,5. БП патологически характеризуется потерей дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (SNpc), сопровождаемой тельцами Леви, то есть тельцами включения, богатыми α-синуклеином6. В дополнение к другим механизмам α-синуклеин также образует амилоидогенную спиральную структуру, которая взаимодействует с мембранными липидами головного мозга, и это взаимодействие может быть использовано в дальнейшем для лечения БП. Патологическими признаками БП являются замирание походки, тремор, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность, из которых известной классической триадой являются тремор, брадикинезия/акинезия и ригидность/постуральная нестабильность7. Исследования центральной нервной системы (ЦНС) показали, что сотни миллиардов нервных клеток8 взаимосвязаны и взаимодействуют через синапсы и, таким образом, опосредуют сложные сигнальные сети между собой9. Внутри этой сложной нейронной сети синаптические везикулы на основе щелевых соединений остаются разбросанными, тем самым играя важную функцию в процессах развития ЦНС. Щелевые соединения состоят из коннексинов (Cxs) у позвоночных и иннексинов у беспозвоночных. Коннексины представляют собой широкую группу трансмембранных пептидов, которые облегчают межклеточное взаимодействие, а также обмен ионов и крошечных сигнальных химических веществ9. Эти щелевые соединения действуют как связь между нервными клетками и глией, а именно астроцитами, микроглией и олигодендроцитами. Следовательно, многие структурные или функциональные изменения в этих соединениях могут привести к патогенезу БП10.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) остается неповрежденным при заболеваниях ЦНС, таких как PD11. Модель БП с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином (MPTP) продемонстрировала увеличение специфической экспрессии Cx в полосатом теле, хотя сцепление астроцитов не увеличивалось12,13. Об изменении щелевых соединений в головном мозге пациентов с БП пока не сообщалось. Таким образом, патологическая роль щелевых переходов при БП до сих пор неоднозначна. Хотя большинство механизмов тремора и дискинезий, которые обычно наблюдаются у пациентов с БП, все еще неясны, нижняя олива рассматривается как патологический генератор тремора14,15. Нейроны нижней оливы электрически связаны через щелевые контакты, которые играют роль в создании колебательной активности. В некоторых исследованиях сообщалось, что за тремор отвечает межклеточная связь щелевых соединений (GJIC) нейронов нижних олив. Однако между мышами с нокаутом Cx36 (KO) и мышами дикого типа не наблюдалось различий в тяжести тремора, вызванного гармалином13,14,16. Нейроны, астроциты, олигодендроциты и микроглиальные клетки экспрессируют разнообразный набор Cx, которые необходимы во время межклеточного взаимодействия и транспорта малых молекул, ионов, а также нейрональных и глиальных медиаторов17. Они не только играют важную функцию в ЦНС, но также играют патологическую роль при многих нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Хантингтона (БГ). Многие Cxs существенно активируются при БП, тогда как некоторые регулируются отрицательно. При БП повышенное производство некоторых Cxs в эндотелиальных клетках головного мозга связано с капиллярной утечкой и улучшением взаимодействия эндотелиальных клеток. Аналогичным образом, большинство ионных каналов контролируют свой потенциал действия, а стержневая активность дофамина, высвобождаемого из аксональных окончаний подкорковых базальных ганглиев, действует как мотор18. Например, положительно заряженный калий отвечает за поддержание баланса и равновесия внутри клетки, тем самым поддерживая ее объем и в то же время поддерживая потенциал клеточной мембраны18. Все это играет важную роль в распространении БП. Таким образом, в настоящей статье рассматривается разнообразный набор щелевых переходов и ионных каналов, ответственных за БП, и их механический обзор, чтобы удовлетворить потребность в лучшем понимании причин патофизиологии БП.