Экспериментальное соединение против диабета

NYU Langone Health / Медицинская школа Гроссмана Нью-Йоркского университета

изображение: Более крупная, расположенная в центре структура, показанная здесь, представляет собой клубочек в почке мыши, который, как известно, поврежден диабетом, о чем свидетельствует рубцовая ткань, окрашенная в фиолетовый цвет на изображении. Авторы исследования показывают, что введение RAGE229 мышам с диабетом уменьшало повреждение клубочков и окружающих структур почек.посмотреть больше

Предоставлено: Перепечатано с разрешения А. Шмидта и др., Sci. Перевод Мед. 13, eabf7084 (2021).

Экспериментальное соединение уменьшило осложнения диабета 1 и 2 типа у мышей – не за счет снижения уровня сахара в крови, а за счет противодействия его последствиям: гибели клеток, воспалению и повреждению органов.

В исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine 24 ноября, сообщается, что новый класс соединений блокирует способность белка под названием RAGE передавать воспалительные сигналы, которые повреждают сердце и почки при диабете и замедляют заживление диабетических ран.

Результаты зависят от иммунной системы организма, которая распознает и уничтожает вторгающиеся бактерии и вирусы. Активация этой системы вызывает воспаление, такие реакции, как отек и боль, которые возникают в результате попадания иммунных клеток в места инфекции или повреждения. Многие заболевания, включая диабет, включают неуместное воспаление, которое повреждает ткани.

Эксперименты на человеческих клетках и моделях мышей показали, что главное исследуемое соединение, RAGE229, значительно снижает краткосрочные и долгосрочные осложнения диабета.

«Наши результаты подтверждают, что молекулярная основа RAGE229 является основой для нового подхода, направленного на внутриклеточные действия RAGE для противодействия повреждению тканей при диабете», — говорит ведущий автор исследования Энн Мари Шмидт, доктор медицинских наук, профессор эндокринологии доктора Ивена Янга в школе Гроссмана Нью-Йоркского университета. медицины. «При дальнейших усовершенствованиях RAGE229 и его потомки имеют большой потенциал для заполнения пробелов в лечении, включая тот факт, что большинство современных лекарств работают только против диабета 2 типа».

Выбор лидера

В большинстве описаний диабета говорится, что диета и возраст (тип 2) или генетические различия (тип 1) снижают действие или выработку гормона инсулина, который контролирует уровень сахара в крови после еды, снабжая организм энергией. Хотя высокий уровень сахара в крови вызывает воспалительные процессы, прошлые исследования также установили, что механизмы, возникающие позже и общие для обоих типов диабета, могут быть нацелены отдельно с помощью новых кандидатов на лекарства.

В частности, высокий уровень сахара в крови генерирует большее количество заряженных частиц, которые разрывают компоненты клетки, такие как ДНК. Это убивает клетки, которые распадаются и выливают свое содержимое, включая молекулярные структуры, связанные с повреждением, или DAMPS. По словам авторов, такие «молекулы опасности» сообщают организму, что ткань находится в состоянии стресса, в некоторых случаях путем активации RAGE. Когда DAMP стыкуется с RAGE на внешней поверхности клетки, он меняет форму рецептора, чтобы передавать сообщения во внутренний отсек клетки, цитоплазму. Шмидт и его коллеги ранее показали, что цитоплазматический «хвост» RAGE (ctRAGE) взаимодействует с белком DIAPH1, передавая такие сообщения, которые в конечном итоге активируют воспалительные гены.

Нынешняя исследовательская группа просмотрела библиотеку из 59 000 соединений, чтобы в конечном итоге разработать RAGE229, кандидата, который лучше всего влияет на взаимодействие DIAPH1:ctRAGE. Используя тест, который вызывает воспаление у мышей, измеряемое по отеку лап, команда показала, что у тех, кто получал RAGE229, показатель воспаления был значительно ниже - 2,5 (по шкале от 1 до 5) по сравнению с показателем 3,3 у мышей, получавших инертный препарат. растворитель, также называемый носителем, для сравнения.

Другие эксперименты отразили повышенный риск сердечного приступа у пациентов с диабетом, частично вызванный более высоким уровнем воспаления. У мышей-самцов с диабетом типа 1 и временной закупоркой коронарной артерии, симулирующей сердечный приступ, исследователи обнаружили, что количество погибших сердечных мышц (объем инфаркта) после закупорки составило 28 процентов у обработанных RAGE229. мышей по сравнению с 38 процентами у мышей, получавших носитель.