Синтез и физико-химическая характеристика ацилмирицетинов как потенциальных антигенов.

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 5136 (2023) Цитировать эту статью

350 доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Ацилмирицетины (монопропионил-, дипропионил- и монооктаноил-мирицетины, называемые MP1, MP2 и MO1 соответственно) были синтезированы посредством ферментативной или неферментативной реакции этерификации агликона мирицетина. Исследование структуры показало, что гидроксильная группа при C4' в B-кольце очень чувствительна к ацилированию. По сравнению с исходным мирицетином ацилированные соединения показали повышенную липофильность (от 7,4 до 26,3 раза) и окислительную стабильность (от 1,9 до 3,1 раза) на основе logP и скорости распада соответственно. MO1, демонстрируя физико-химическое превосходство по сравнению с другими, обеспечивал самое низкое значение EC50, равное 2,51 мкМ, при ингибировании высвобождения нейтротрансмиттера и значение CC50, равное 59,0 мкМ, что приводило к самому широкому терапевтическому диапазону. Все эфиры мирицетина не показали какой-либо раздражающей токсичности при оценке с помощью анализа на куриных эмбрионах. В этом исследовании описана информация об ацилировании мирицетина, которая еще не изучена, и предполагается, что MO1 обладает тормозящим слияние мембран и антинейроэкзоцитотическим потенциалом для промышленного применения благодаря своим улучшенным биологическим свойствам.

Флавоноиды — это ароматические вторичные метаболиты, естественным образом синтезируемые растениями и грибами. Сообщается, что они обладают полезными для здоровья эффектами, такими как антиоксидантная, антимутагенная, антибактериальная, антиангиогенная, противовоспалительная, противоаллергическая и противораковая активность1,2. Хотя флавоноиды являются одним из самых распространенных природных ресурсов на Земле, их промышленное использование по-прежнему ограничено пищевыми продуктами из-за плохих физико-химических свойств. Флавоноиды нестабильны в водных условиях, особенно при более высоких температурах3, и плохо растворяются как в маслах, так и в водных средах4. Кроме того, во время дальнейшей обработки и хранения часто наблюдается окислительный распад флавоноидов, что снижает их функциональность для здоровья, антиоксидантную способность5 и биодоступность6.

Флавоноиды часто перерабатывают в другие формы для повышения их экономической ценности в различных отраслях промышленности, таких как продукты питания, фармацевтика, косметика и сырье7. Модификации включают ацилирование для улучшения их растворимости, улучшения приготовления рецептур и продления срока хранения посредством химических или ферментативных реакций5. Было исследовано, что ацилирование флавоноидов модулирует физико-химическую и биологическую активность путем изменения их растворимости, стабильности, антиоксидантной активности и взаимодействия эфиров флавоноидов с клетками-мишенями8. В частности, моноацилирование глюкозида кверцетина по первичному спирту в глюкозной части повышает его термическую стабильность, светостойкость9, липофильную растворимость и его антиоксидантную активность in vitro и in vivo10. Ацилирование часто осуществляется ферментативно флавоноидными гликозидами, а не агликонами из-за региоспецифической реакции с гидроксильными группами11. Однако использование агликонов для ацилирования более требовательно не только потому, что отсутствие сахарных фрагментов обеспечивает лучшую липофильность12, но и потому, что реакционноспособные гидроксильные группы в B-кольце могут быть замаскированы ацильными группами5. В большинстве исследований ферментативного ацилирования при использовании агликона, проведенных до сих пор, использовалась липаза PS из Burkholderia cepacian, карбоксилэстераза из Streptomyces rochei и Aspergillus niger и липаза B из Candida antarctica (так называемая CaLB)5,11,13.

Известно, что мирицетин, распространенный флавоноид растительного происхождения, имеет различные преимущества для здоровья благодаря своим антиоксидантным14, противораковым15,16, нейропротекторным17 и различным другим эффектам18. Ранее мы также показали, что мирицетин играет регуляторную роль в высвобождении нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин, из нейрональных клеток PC-12, препятствуя образованию растворимого белкового комплекса рецепторов слитого белка, чувствительного к N-этилмалеимиду (SNARE)19,20. Исследование механизма показало, что слияние мембран, необходимое для нейроэкзоцитоза, останавливается клиновидным поведением мирицетина во внутреннем слое комплекса SNARE. В частности, исследования in vitro показали, что мирицетин влияет на различные стадии слияния мембран, включая стыковку, гемислияние и образование пор, посредством его прямого взаимодействия с промежуточными продуктами комплекса SNARE и с мембранами19,20. Таким образом, наиболее вероятно, что мирицетин полезен для лечения заболеваний гиперсекреции, вызванных дисфункцией экзоцитоза, который обусловлен SNARE-опосредованным слиянием мембран. Более того, учитывая, что ботулинический нейротоксин (BoNT), наиболее ядовитый биологический препарат, действующий за счет необратимого протеолиза белка SNARE, был обязательным вариантом лечения гиперсекреторной болезни, мирицетин обещает расширить его промышленное применение и получить выгоду от его замены. Однако, как и другие описанные выше флавоноиды, модификация мирицетина необходима для улучшения термостабильности и липофильности, которые являются практически необходимыми свойствами для промышленного использования21. Насколько нам известно, мало что известно о модификации агликонового мирицетина, особенно о его ацилировании как ферментативным, так и неферментативным способом.