«Почти волшебство»: химики теперь могут перемещать отдельные атомы в ядро ​​молекулы и из него

Марк Пеплоу — научный журналист из Пенрита, Великобритания.

Вы также можете найти этого автора в PubMed Google Scholar.

Иллюстрация Дэвида Паркинса

У вас есть полный доступ к этой статье через ваше учреждение.

Полвека назад химик Марк Левин был постдоком и искал дальновидный проект, который мог бы изменить его сферу деятельности. Он нашел вдохновение в опубликованных списках пожеланий ученых фармацевтической промышленности, которые искали способы изменить медицинскую химию1,2. Среди их мечтаний выделялась одна концепция: возможность точно редактировать молекулу, удаляя, добавляя или меняя местами отдельные атомы в ее ядре.

Подобная молекулярная хирургия может значительно ускорить открытие лекарств — и может полностью произвести революцию в том, как химики-органики создают молекулы. В одном обзоре 2018 года эту концепцию назвали «самолётом». Левин был на крючке.

В настоящее время Левин возглавляет группу в Чикагском университете в Иллинойсе и входит в число химиков-первопроходцев в этих методах, стремящихся более эффективно создавать новые лекарства, полимеры и биологические молекулы, такие как пептиды. За последние два года было опубликовано более 100 статей по этой технике, известной как скелетное редактирование, демонстрируя ее потенциал (см. «Скелетное редактирование на подъеме»). «Сейчас вокруг этой темы очень много шума», — говорит Даниэль Шульц, директор по химии процессов открытий фармацевтической компании Merck в Кенилворте, штат Нью-Джерси.

Источник: анализ природы с использованием базы данных Digital Science Dimensions.

Чтобы понять суть проблемы, учтите, что небольшие молекулы на основе углерода, из которых состоит большинство лекарств в мире, обычно содержат менее 100 атомов и собираются по частям в серии химических реакций. Некоторые соединяют большие участки скелета молекулы; другие украшают этот скелет кластерами атомов, чтобы создать конечный продукт. Но немногие методы могут надежно настроить основной скелет молекулы после ее сборки. Это немного похоже на сборку дома из кубиков Lego: переделать внешний вид тривиально, но вставить кирпич в середину готовой стены невозможно, не разобрав дом.

Для химиков-органиков идея возможности замены атома в скелете молекулы представляет собой непреодолимое очарование. «То, что такие изменения теперь возможны, почти волшебство», — говорит Ричмонд Сарпонг из Калифорнийского университета в Беркли, ведущий специалист в области редактирования скелетов.

Но есть и очень практическая цель. Открытие лекарств включает в себя сначала поиск многообещающей молекулы, а затем создание сотен слегка отличающихся версий, чтобы попытаться улучшить эффективность или снизить токсичность. Относительно легко изменить атомные группы на периферии молекулы, чтобы создать варианты. Однако, чтобы отредактировать ядро, исследователям обычно приходится возвращаться к началу синтеза и создавать модифицированный скелет с нуля. Это дорого, отнимает много времени и на практике сильно ограничивает разнообразие дизайнов, которые проверяют и тестируют фармацевтические компании. Надежное скелетное редактирование могло бы значительно ускорить этот процесс (см. «Новая химия скелетного редактирования»).

Источник: Реф. 9

На этом этапе многие из этих методов работают только с конкретными молекулами или редактируют их неэффективно. Исследователи воодушевлены, но в то же время опасаются переоценки молодой области.

Тем не менее, химики компаний-производителей лекарств Pfizer и Merck уже тестируют различные реакции редактирования скелета. «Мы понимаем, что это может изменить ситуацию», — говорит Дэвид Блейкмор, руководитель отдела синтеза, воспалений, иммунологии и противоинфекционной химии компании Pfizer в Гротоне, штат Коннектикут. «Это еще довольно рано, но я не думаю, что мы далеки от возможности использовать некоторые из этих методов».

Для непосвященного органическая химия выглядит как загадочный парад иероглифов — метель зигзагов и шестиугольников, кружащихся по странице. Однако эти диаграммы представляют собой визуальный лексикон, богатый информацией о молекулах, которые они представляют. Каждая вершина фигуры представляет собой атом углерода (в сопровождении атомов водорода, которые не показаны), а линии между ними представляют собой химические связи. Кроме того, есть щедрая приправа из букв, обозначающих такие атомы, как кислород, азот или сера, разбросанных по скелету и периферии молекулы.