Быстрый синтез N

Nature Communications, том 13, номер статьи: 3337 (2022) Цитировать эту статью

3993 Доступа

3 цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Широкие возможности биоактивных N-конденсированных гетероциклов вдохновляют на разработку синтетических преобразований, которые упрощают получение их сложных и разнообразных структурных мотивов. Гетероарилкетоны являются повсеместно распространенными, легкодоступными и недорогими молекулярными каркасами и, таким образом, синтетически привлекательны в качестве предшественников при получении N-конденсированных гетероциклов посредством внутримолекулярного ацильного переноса. Насколько нам известно, ацилперенос ненапряженных гетероарилкетонов еще предстоит продемонстрировать. Здесь мы показываем перенос-аннеляцию ацила для преобразования гетероарилкетонов в N-конденсированные гетероциклы. В результате ароматизации ацил гетероарилкетона может быть перенесен с углерода на азот соответствующего гетероцикла. Реакция начинается со спироаннеляции гетероарилкетона и алкилбромида, в результате чего полученный спироциклический промежуточный продукт подвергается внутримолекулярному ацильному переносу, обусловленному ароматизацией. Условия реакции оптимизированы, при этом реакция демонстрирует широкий спектр субстратов с точки зрения кетона и алкилбромида. Полезность этого протокола дополнительно демонстрируется путем применения к сложным природным продуктам и производным лекарств для получения сильно функционализированных N-конденсированных гетероциклов.

N-конденсированные гетероциклические соединения, такие как фармацевтические препараты, агрохимикаты, пластмассы и красители (рис. 1а), интегрированы в повседневную жизнь1,2,3,4,5,6. Анализ больших данных показывает, что синтез гетероциклов является одной из наиболее распространенных реакций в области медицинской химии7,8. Среди наиболее продаваемых терапевтических средств почти треть содержат конденсированные гетероциклические структуры9. Из-за высокой ценности N-конденсированных гетероциклов их новые, эффективные, гибкие и общие синтезы требуют исследования10,11,12.

N-конденсированные гетероциклы повсеместно встречаются в важнейших молекулах, включая биологически активные природные и синтетические соединения, а также химические вещества тонкого синтеза, используемые в функциональных материалах. б Стратегия переноса-аннуляции для синтеза N-конденсированных гетероциклов. в Различные стратегии, используемые для ацильного переноса кетонов. d Синтез конденсированного гетероцикла в этом исследовании посредством ацильного переноса гетероарилкетонов с помощью ароматизации с помощью алкилбромидов.

Перенос ацила является критическим процессом в различных биологических трансформациях13. В области органического синтеза ацильный перенос часто используется при образовании карбонильных соединений14,15,16,17,18. Типичный перенос ацила использует реакционноспособное производное карбоновой кислоты (например, ацилхлорид или тиоэфир) в качестве источника ацила. Однако остается неясным, могут ли относительно инертные кетоны служить агентами переноса ацила?

Кетоны — это повсеместно встречающиеся функциональные группы, которые не только широко встречаются в молекулах лекарств и натуральных продуктах, но также служат основным сырьем при синтезе тонких химикатов и материалов. Они стабильны, нетоксичны и просты в приготовлении различными методами, что делает их идеальными синтетическими предшественниками19. Если можно реализовать внутримолекулярный ацильный перенос гетероарилкетонов, при получении N-конденсированного гетероцикла можно использовать стратегию переноса-аннуляции (рис. 1б). Однако из-за кинетической инертности связей C–C ацильный перенос кетонов в основном сосредоточен на высоконапряженных кетонах20,21,22,23,24,25,26. Для ненапряженных кетонов27,28,29,30,31,32 наиболее распространенная стратегия включает использование направляющих групп для образования стабильного хелата (рис. 1в)33,34,35,36,37,38,39,40. Несмотря на свою эффективность, использование направляющих групп усложняет общий синтез и ограничивает объем доступных продуктов. Следовательно, оправдан ацильный перенос ненапряженных кетонов для использования в синтезе N-конденсированных гетероциклов.

Ароматизация, которая обеспечивает делокализацию электронной плотности, стабилизируя молекулу41, является важной термодинамической движущей силой в области органической химии42,43,44,45, например, деацилирование кетонов, вызванное ароматизацией, является важной стратегией разрыва связей46,47,48. Поэтому мы разработали подход к ацильному переносу ненапряженных гетероарилкетонов, обусловленный ароматизацией предароматического промежуточного продукта (рис. 1d). Эта стратегия может быть подходящей для использования в синтезе N-конденсированных гетероциклов, и, что особенно важно, направляющая группа больше не требуется. Следующей задачей в этой стратегии является образование in situ специальных высокоэнергетических преароматических субстратов. Деароматизация, катализируемая переходными металлами, является простой стратегией получения спироциклических каркасов49,50,51,52. Спироциклические интермедиаты, которые образуются in situ из легкодоступных гетероарилкетонов путем деароматизации53,54,55,56, должны служить преароматическим предшественниками, облегчающими перегруппировку (рис. 1d). Вероятно, это включает катализируемую Pd деаромативную спироциклизацию гетероарилкетона с алкилбромидом с образованием предароматического промежуточного соединения (А), которое затем внутримолекулярно захватывается гетероциклическим азотом57,58,59,60,61. Полученное промежуточное соединение (B) может впоследствии потерять водород, восстанавливая ароматичность с образованием конденсированного гетероциклического продукта.